Этиология и патогенез
Кавернозные ангиомы встречаются в виде двух основных форм – спорадической и наследственной. Существование семейных каверном и аутосомно-доминантный тип наследования патологии были доказаны еще на этапе анализа клинических наблюдений. На основе полученных данных Hayman с соавт. в работе 1982 г. впервые показали, что при обследовании кровных родственников больных с клинически проявившимися каверномами можно выявить бессимптомные формы заболевания. Dubovksy и Gil-Nagel удалось локализовать первый из генов, ответственных за формирование каверном, в длинном плече 7-ой хромосомы – ген ССМ1. Laberge-le описал связанные мутации гена, вызывающие преждевременное прекращения синтеза белка. Впоследствии Craig и соавт. установили наличие еще двух локусов, связанных с семейными формами каверном: CCM2 в коротком плече 7-ой хромосомы и CCM3 в длинном плече 3-й хромосомы. Согласно последним данным, предполагается наличие четвертого гена (CCM4).
В последние годы количество публикаций по генетике каверном возросло. Основным направлением исследований является изучение молекулярных механизмов формирования каверном. К настоящему времени уже сформировано представление о том, что кодируемые описанными генами белки, «работают» в тесном взаимодействии, создавая сложный протеиновый комплекс, который обеспечивает морфогенез сосудов мозга и их стабильность. Выявлен ряд генных мутаций и расшифровано несколько паттернов нарушения белкового синтеза, ведущих к нарушению формирования эндотелиальных клеток, их миграции и адгезии, что приводит к формированию каверном.
Пусковой механизм формирования спорадических каверном неизвестен. Считается, что спорадические каверномы в подавляющем большинстве случаев являются врожденными, и образуются на 3 – 8 неделе беременности, в период, когда происходит закладка и формирование сосудистой системы мозга плода. Врожденный характер патологии подтверждается случаями обнаружения каверном у детей первого года жизни, хотя следует признать, что такие случаи довольно редки.
Радиоиндуцированный геморрагический дисангиогенез после удаления медуллобластомы и химиолучевого лечения
Одним из доказанных факторов формирования спорадических каверном является лучевое воздействие (радиоиндуцированные каверномы). Первые сообщения о таких случаях появились в начале 90-х годов. В этих ретроспективных исследованиях описаны отдельные наблюдения, в которых кавернозные мальформации были обнаружены спустя несколько лет у больных, получивших лучевое лечение по поводу различной патологии головного мозга. В зависимости от дизайна исследований, приводимая частота радиоиндуцированных каверном варьирует в достаточно широких пределах. В ретроспективных исследованиях она не превышает 10%, в то время как в появившихся в последние годы проспективных работах эта цифра возросла в несколько раз. Показано, что наибольший риск развития каверном существует у детей, облученных до 10-летнего возраста.
В большинстве публикаций гистологическую структуру радиоиндуцированных каверном описывают как классическую, как по данным МРТ, так и по результатам гистологического исследования. Ряд авторов для описания данного явления используют термин «геморрагический дисангиогенез».
В литературе имеются отдельные работы, в которых авторы пытаются обосновать воспалительную теорию развития каверном. Они основаны на результатах изучения иммунного статуса и иммунных ответов больных с каверномами, которые имеют ряд патологических свойств. Однако, убедительных доказательств происхождения каверном вследствие аутоиммунизации пока не представлено.
Уменьшение каверномы за два года наблюдения
В настоящее время убедительно показано, что в основе клинических проявлений заболевания лежат микро- и макрокровоизлияния из кавернозных мальформаций. Примечательно, что лишь у малой части пациентов заболевание проявляется клинически. Подтверждением этого факта служат многочисленные свидетельства бессимптомного носительства каверном. Причины манифестации заболевания до настоящего времени не ясны. Наряду с механизмами клинических проявлений, остаются неясными причины роста и новообразования каверном. Необходимо уточнить, что при обсуждении проблемы роста каверном следует четко разграничивать такие понятия, как изменение размеров и истинный рост, обусловленный пролиферативными процессами.
Изменения размера чаще всего происходят за счет повторных кровоизлияний, процессов трансформации крови. Доказано, что размеры каверном при повторных исследованиях на МРТ могут изменяться как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения, причем преобладает уменьшение (Clatterbuch, 2000).
Существуют и неоспоримые доказательства случаев истинного роста каверном, хотя причины и механизмы, лежащие в основе этого явления, неизвестны.
Новообразование каверном за 5 лет наблюдения
В литературе обсуждается также проблема образования новых каверном (de novo) у больных с уже имеющимися КМ. При изучении этого вопроса, как и при анализе изменения размеров и структуры каверном, принципиальное значение имеет качество выполненных МРТ, а необходимым условием, позволяющим обоснованно говорить о появлении новой каверномы, являются равноценные параметры повторных обследований больного, включая напряженность магнитного поля томографа и режимы исследования. При несоблюдении этих условий о новообразовании каверном у конкретного больного можно говорить лишь предположительно. Появление каверном de novo в большей степени характерно для семейной формы заболевания и для больных с множественными образованиями. Риск возникновения каверном de novo находится в диапазоне от 0,1 до 0,6% новых каверном на пациента в год. Механизмы появления новых каверном неизвестны. С учетом современных знаний о «точечных» сосудистых мальформациях (каверномы IV типа), нельзя также полностью исключить возможность существования очень мелких врожденных образований, которые не были диагностированы в силу ограничений технических возможностей, и на определенном этапе проявились кровоизлияниями и постепенным формированием более крупных мальформаций.
Одним из путей изучения биологического поведения каверном являются иммуногистохимические исследования, которые показали, что по своим биологическим особенностям каверномы далеко не однородны. Несмотря на большое количество новых сведений, пока не удается использовать полученные данные в клинической практике с целью прогнозирования формы течения заболевания.